1984年在《鹿鼎记》中饰演沐剑屏，和翌年《杨家将》杨家将神探驾到饰演杨三娘。台庆巨制《他来自江湖》一剧使毛舜筠开始以喜剧作为演出的定位。
80年代中期，毛舜筠和刚出道不久的周星驰共同主演过香港无线的电视剧集《他来自江湖》。在《情圣》中毛舜筠出演的一个白痴型的女骗子，其风头大有盖过周星驰之势。
90年代初，毛舜筠在其时拍摄的喜剧影片多是黄百鸣、高志森的作品，《黄飞鸿笑传》中的十三姨和《水浒笑传》中的饰演潘金莲的角色，而后她接连在又接档了黄百鸣的贺岁系列电影《花田喜事》、《家有喜事》和《大富之家》等作品。
1990和1991年，她与周星驰合作出演电影《龙的传人》和《情圣》。周星驰主演的电影中，往往自己是当仁不让的第一主角，毛舜筠的麻辣喜剧形象得到了确立。
1991-1995年，此后毛舜筠出演黄百鸣系列电影《家有喜事》、《花田喜事》和《大富之家》，演艺事业呈现巅峰状态。最为人熟悉且最成功的电影，乃1992年与张国荣合演的电影《家有喜事》，票房高达四千九百万港元，破了历来票房纪录，也是毛舜筠从影以来票房成绩最好的一部。
1994年，毛舜筠接连出演了三部影片《大富之家》、《我和春天有个约会》和《山鸡变凤凰后》后息影。
2000年，复出拍的第一部戏是《小亲亲》。同年，她友情客串了张国荣自编自导的《烟飞烟灭》。此后她平均一年只拍一部戏，比较出名的是《早熟》、《大丈夫2》、《老港正传》，其中更是担任《大丈夫2》的监制和编剧。
2005年10月4日，在香港会议展览中心，毛舜筠出任2005年亚姐竞选总决赛大会评判。
2006年4月8日，第25届香港电影金像奖颁奖典礼在香港红磡体育馆举行，毛舜筠不仅拿了这届最佳女配角奖，并且主持整场颁奖典礼。
2006年4月27日下午，曾志伟在内地开办的首个明星学校在北京举行新闻发布会，他透露，毛舜筠任该学校的主席。
2007年3月3日晚六点半（美国西海岸时间），《同一首歌》于在美国旧金山的“牛宫”体育馆举行了“群星齐辉闹元宵”的大型歌会，晚会由梁永斌、吴大维、曾志伟、毛舜筠和施正曦等联袂主持。
2008年，毛舜筠回巢TVB拍摄全新处境剧《毕打自己人》。
2009年4月19日，曾志伟、毛舜筠、吴君如等担任第28届香港电影金像奖颁奖典礼司仪。
2010年4月18日，第29届香港电影金像奖颁奖典礼，关锦鹏、毛舜筠颁发香港金像奖最佳影片奖。
2010年11月，毛舜筠香港亮相电影《酒徒》首映仪式。
2010年，无线电视因《毕打自己人》剧很受欢迎而开拍全新处境剧《天天天晴》，毛舜筠透露《天天天晴》将会成为她在电视圈的告别作。
2011年，第三十届香港电影金像奖颁奖典礼于香港文化中心大剧院隆重举行，亚洲电视本港台、高清台、NowTV及香港电台第二台将会同步直播整个盛事。本届颁奖典礼由毛舜筠、郑丹瑞及谷德昭主持。
2014年4月13日，担任第三十三届香港电影金像奖颁奖礼的主持人。
2018年4月，凭借影片《黄金花》获得第37届香港电影金像奖最佳女主角奖。9月1日，凭借《黄金花》获得第58届亚太影展最佳女主角。
2019年1月31日参与主演王祖蓝执导歌舞电影《你咪理，我爱你！》香港上映。
“爱是一种信仰”，这是毛舜筠多年来一直坚持的信念。信仰是件让内心很幸福的事情。与信任相同是的，信仰也是人生价值的所在。“成为母亲之后，看着眼前那个延续自己生命的孩子，曾经我的好与坏，都仿佛原封不动地在她身上得到了印刻，好似生命的轮回一般。”为了成为孩子们最积极向上的榜样，性格倔强的她开始尝试让自己变得更加温存大度，只为了能将自己更好的一面传递给家人。
1977年同在丽的当主持的张国荣对她一见倾心，因此有了短暂交往，但不久即告吹。直到1992年拍摄《家有喜事》时两人才再度重逢。两人虽未成为夫妇，却成为一生的挚友。张国荣的去世，对她是一个很大的打击。毛舜筠在接受采访时说：“我平日都不会去想，阿仔其实已经离开我们了。在心底里，我觉得他永远都是我的老朋友，他并没有走远，好像就生活在我们当中，时常随时都可以想念他。”
三次婚姻，二十一岁时，嫁给法裔华侨商人文舒扬，并为这段婚姻息影三年，但两人终告分手，毛舜筠重回演艺界。
1988年10月，她与编导蒋家骏结为夫妻，但两人性格不合，这段婚姻也宣告破裂。
1995年，毛舜筠嫁给了现任丈夫（出身美术指导，后来成为唯美派导演）区丁平，两人闪电结婚，但感情甚笃。
婚后育有两名女儿。幸福的家庭生活，让性格倔强的毛毛渐渐转变为以家庭为重的住家好女人，她将丈夫当成信仰中的“家中之首”。
自从当上两个女儿的母亲，毛舜筠渐渐明白了为人父母的艰辛，她常常担心自己是一个失败的母亲，担心与女儿的代沟会伤害到家人的感情，就像她幼时曾经历的那样。
2008年，香港演艺界《5.12关爱行动》于6月1日下午14：30在西九龙中天地举行。此次汇演无线、亚视、有线、东亚、金牌、英皇以及粤剧界、香港话剧团等均派代表出席，现场有刘德华、郑秀文、谭咏麟、张明敏、曾志伟、毛舜筠等港台明星。
2013年1月27日，毛舜筠、森美等出席某慈善自行车马拉松活动。
个人荣誉
她是观众心目中女性自我、独立而坚强的魅力女人。她骄傲，集万千宠爱于一身；她桀骜不逊，走过风雨依然眼神清澈明亮。这些年温馨幸福的家庭生活，让毛舜筠渐渐地成为了一个知足而安定的幸福女人。
毛舜筠堪称演技派女星，诠释过柔弱悲苦的“林黛玉”，亦在银幕上饰演绎过搞笑放荡的“潘金莲”，角色有如此反差，她却能刻画入微，让人印象深刻。
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