吴镇宇出身于第11期无线电视艺员训练班（1982年），并成为该台男艺员，当年同期毕业的还有梁朝伟、周星驰、李子雄、欧阳震华等人。在出道首几年，他都只是于无线电视（TVB）的连续剧里担任跑龙套的小角色。直到1980年代中开始，演出才开始增多。自1985年开始，吴镇宇经常参演大量无线剧集，以饰演反派角色为主，如《生命之旅》的杜朗贤，《盖世豪侠》的段玉楼更是其中的代表作。1990年初出演电视剧《灰网》，饰演了一个重情重义，为情义而死的第二男主角程浩。其后他亦演出过《公私三文治》和《卡拉屋企》等处境电视剧，令他逐步脱离反派角色的定型。1992年，结束了与无线的8年合约，吴镇宇决定彻底投身电影圈。
吴镇宇是于1986年凭演出《靓妹仔3之午夜丽人》而进入电影圈。在电影圈早期，吴镇宇几乎都只能出演一些小角色。
1992年，饰演《绝代双骄》的头号反角江玉郎。
1993年客串周星驰的《唐伯虎点秋香》中的四大才子之一文征明。
1994-1995年，他与黄子华、李婉华合作，主演了舞台剧《撞板风流》。
1996年的客串《基佬四十》，饰演一个敏感、温雅、内秀的GAY。同年，吴镇宇主演了查传谊导演的电影《旺角揸Fit人》。1996年，吴镇宇参演了由郑伊健、陈小春主演的《古惑仔之人在江湖》，他打破常规性的黑社会凶神恶煞的套演方式，把一个心理极度疯狂歇斯底里神经质的形象融合到这个反派身上。
1997年，出演《难兄难弟》，饰演老实、敦厚的谢源。同年接连拍了《豪情盖天》、《97家有喜事》等电影。1997年先后与刘青云拍挡，主演了杜琪峰导演的《一个字头的诞生》以及电影《高度戒备》。并且《一个字头的诞生》这部电影，获得了1998年电影金紫荆奖最佳男配角奖。
1998年与吴君如、方中信等合作电视剧《古惑仔》，饰演黑帮角色靓坤。1998年，他执导了自己的第一部作品《9413》。
1999年，主演了叶伟信导演的《爆裂刑警》。同年，主演了杜琪峰导演的《枪火》。
2000年，凭借《公元2000》里一个出场了10分钟的在客串演员表的配角，他拿下了当年香港金像奖的最佳男配角奖和金紫荆奖最佳男配角奖。同年，继续跟叶伟信导演合作，和吴君如主演了《朱丽叶与梁山伯》。
2001年在第七届香港电影评论学会大奖颁奖礼上获得最佳男演员奖。
2002年，吴镇宇凭借《朱丽叶与梁山伯》获第二十届香港电影金像奖最佳主角提名。
2003年，重回无线，接拍了无线台庆剧《冲上云霄》。2003年，吴镇宇凭借《无间道Ⅱ》倪永孝的角色，被第二十三届香港电影金像奖最佳男主角提名。
2005年的《神经侠侣》里，吴镇宇饰演善良、固执但没有攻击性的精神病患者。
2006年，主演电影《卧虎》，饰演一个个性冲动，嗜血残暴的黑道反派角色，并凭此角色获得第43届金马奖最佳男主角提名。
2010年出演的电影《西风烈》中吴镇宇饰演杀手。
2012年3月1日《疯狂的蠢贼》首映，吴镇宇亲赴北京四家影院宣传造势。2012年与周润发合作，出演《大上海》中茅载一角。
2013年，吴镇宇十年重返荧屏的电视剧《冲上云霄2》在香港开播以后，以全剧平均31点，大结局平均38点的收视率成为2013年度香港电视剧收视冠军。
2014年主演的电影《京城81号》中分饰两角，内地总票房超过4亿，并以平均每周1.3亿的成绩成为国内惊悚片票房冠军。同年，吴镇宇携子参加湖南卫视综艺节目《爸爸去哪儿2》。节目开播后，吴镇宇一直占据“人气爸排行榜”第一的位置。
2015年4月30日，参演的电影《爱我就陪我看电影》于4月30日上映。5月19日，主演的《土豪520》在京举办首映礼，电影于5月21日正式上映。主演贺岁喜剧《恶人报喜》。9月，吴镇宇携保剑锋、姜潮、王铮亮等六位明星嘉宾亮相出席安徽卫视在京举办明星职场体验节目《你好，菜鸟》发布会。
2016年5月6日，主演的电影《判我有罪》上映。11月30日，深圳卫视2017优质资源推介会上发布了第二季《闪亮的爸爸》的阵容，吴镇宇携手张晓龙、白举纲、张皓宸成为当季的明星爸爸阵容。
2017年，主演《脱皮爸爸》，与古天乐携手演绎别样父子，并因此获第三十六届香港电影金像奖最佳男主角提名。
2019年4月29日，宣布出演电影《破战》；8月9日，与张家辉、古天乐合作主演的电影《使徒行者2:谍影行动》上映；8月23日，与周迅、祖峰领衔主演电影《保持沉默》上映，片中饰演检控官吴正为。11月，凭借《使徒行者2》获得第三届“金色银幕奖”最佳男配角奖。
感情生活
吴镇宇的妻子王丽萍原为新加坡模特，1971年生，曾因参加新传媒主办的“第二届才华横溢出新秀”而晋身演艺圈。1998年吴镇宇与王丽萍在香港一见钟情，在男方的猛烈追求下，这段异国情缘迅速发展。热恋4年后，吴镇宇终于求婚成功。吴镇宇的分站式浪漫，2001年夏威夷举办浪漫海边婚礼；2002年底在泰国举办婚礼。2008年两人诞下儿子Feynman。
2014年3月29日，参与了“关爱自闭症儿童”大型公益活动，为关爱自闭症儿童助阵。
2014年5月，香港演员吴镇宇拿出自己在《冲上云霄2》中所穿服装开展网络公益拍卖活动，星星衫、机长外套等多件剧中热门服装吸引大批网友竞拍。据悉，本次公益拍卖活动将于5月14日24:00结束，所有善款将用于对玉树贫困小学的援助。
香港电影金像奖
台湾电影金马奖
香港电影评论学会大奖
香港电影金紫荆奖
澳门国际电影节
华语电影传媒大奖
其他奖项
吴镇宇在《枪火》演一位爱护手下、尊敬老大且重义气的黑道角头，略带神经质的演出，和丝丝入扣的慑人眼神，令戏份较少的他在五位主要演员中，显得格外出色。他的表现让人眼前一亮，枪战片拍了无数，很少见到这么高水准之作。而吴镇宇是香港具实力的男演员之一，在埋没多年之后，终于得到首肯。金马奖评委给他的评语是：“虽是五分之一，但眼神让他一下就跳出来。”用眼神杀人，至高境界。
最佳男演员（《爆裂刑警》）得奖理由：演一个患绝症的警探，外型粗枝大叶却内心细腻。一时是粗鄙老差骨，一时是临时阿婆的好孙儿，一时又成愿意照顾大肚婆的情深好男人，既火爆又内敛，演技另创新境之作。
最佳男演员（《公元2000》）得奖理由：首次饰演中年老差骨角色，把火气和爆炸力完全收歛，举手投足之间更加慑人，掌握身体语言之准确已达炉火纯青之境。
吴镇宇是一个非常好的演员，一般来说，演员其实都很难突破自己外形的局限的，外形会令演员的演技减分，但他可以，他真的演技很好，他对于戏份的领会是很深入的，能把握很多微妙的东西。()
吴镇宇是个好演员，哲学家，悟道者。但总被江湖误。喝黄酒的酒味甜，醇厚，入口清淡，入髓至里，销肌彻骨，正如吴镇宇的演技。
从吴镇宇在《战国》的沉稳表现来看，他对自己以及对角色的态度已越来越认真，甚至有些苛刻，作为纵横影坛二十多年的绝对演技派，他能以持续高水准的表演回馈观众，而不是混进剧组扎银子。仅是这份专业精神，是很多内地演员做不到，甚至也学不到的，说到底，我们不该白白浪费吴镇宇这部活生生的演艺界教科书。
我看他作品比较早，他的《枪火》、《爱情白面包》都演得太好了，我的表演也受了他很大的影响。有镇宇哥这样一个强大的对手，等于是很好的一根救命稻草，当你没办法的时候，对手会帮你想办法；当你遇到困难时，对手会搀着你越过这座山，走过这个困难，所以其实孙膑这个人物得到了镇宇哥很多帮助，有很多戏是原先剧本里没有的，都是他想出来的。
吴镇宇想法独特。
他通常入戏都很快。他还有拍戏不看剧本的习惯，不过“他的发挥跟表演绝对是一流的”。
吴镇宇把角色的性格拿捏得几乎无懈可击。
吴镇宇正能量满格。在公益活动中亲手给孩子们的礼物上手绘可爱图案，更拿出满满的父爱。
2015年5月，吴镇宇在某电影发布会后受访视频曝光，其间他怒摔话筒，原因是收到儿子费曼在《爸爸去哪儿》节目中受伤诊断报告，最终确诊为永久性伤害。他称找了节目组一年都没人理，也没人跟他沟通，“一个六岁的小孩，受伤了保险还没搞定，每次提到我都很生气，只能法庭见”。节目导演谢涤葵对媒体表示，湖南台将稍后对此事做出公开回应。针对这段视频媒体致电吴镇宇方面的工作人员，工作人员表示，费曼确实受到了永久性的伤害，他在新西兰拍摄《爸爸去哪儿》时眼角受伤。经过医生鉴定，这个伤疤是永久性伤害去不掉了。
2015年5月21日，吴镇宇在香港出席活动，儿子费曼参与《爸爸去哪儿2》时眼角受伤，近1年未获保险赔偿。5月22日，和湖南卫视见面商谈，并携带律师同去。
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